<div class="content_paragraph_title" style="margin:30px 0px 6px -10px;font-family:"";font-size:18px;"> 【说明书修订日期】 </div> <div class=" " style="font-family:"font-size:14px;"> 核准日期：2019年03月18日<br /> 修改日期：2020年05月19日<br /> 修改日期：2020年11月17日<br /> 修改日期：2021年01月12日<br /> 修改日期：2021年02月10日<br /> 修改日期：2021年03月02日 </div> <div class="content_paragraph_title" style="margin:30px 0px 6px -10px;font-family:"";font-size:18px;"> <a name="ph_4"></a>【药品名称】 </div> <div class=" " style="font-family:"font-size:14px;"> 替莫唑胺胶囊 </div> <div class="content_paragraph_title" style="margin:30px 0px 6px -10px;font-family:"";font-size:18px;"> <a name="ph_5"></a>【商品名称】 </div> <div class=" " style="font-family:"font-size:14px;"> 蒂清 </div> <div class="content_paragraph_title" style="margin:30px 0px 6px -10px;font-family:"";font-size:18px;"> <a name="ph_6"></a>【英文名称】 </div> <div class=" " style="font-family:"font-size:14px;"> Temozolomide Capsules </div> <div class="content_paragraph_title" style="margin:30px 0px 6px -10px;font-family:"";font-size:18px;"> <a name="ph_7"></a>【汉语拼音】 </div> <div class=" " style="font-family:"font-size:14px;"> Timozuo'an Jiaonang </div> <div class="content_paragraph_title" style="margin:30px 0px 6px -10px;font-family:"";font-size:18px;"> <a name="ph_8"></a>【成份】 </div> <div class=" " style="font-family:"font-size:14px;"> 本品主要成份为替莫唑胺。<br /> 化学名称：3,4-二氢-3-甲基-4-氧代咪唑并[5,1-<i>d</i>]1,2,3,5-四嗪-8-甲酰胺<br /> <img src="http://10.36.2.104:10000/pi/getImage?piIdCode=inn%2FkTQzzYvhA2g7j0SjR214n8Z7MdcBrSe0UNlVRswKg09GvinobR%2B6l1H5J9Na%2Fn4rCT4hGKWZT5J4UtrC7B7Hsmxyoerlz8PBHtS681%2FuAakGEE%2FWx0VZxIfJw1UsG%2FOFEuCVE97OwxFbzR8qOH53LYJfqs8LvtZTfoYXVk0%3D&filename=PWNpVo5M0VHtOfQvUfqDCcgHN7UByiU0tV4HUFHItrmOCjC%2Bbw8Yc4C1Puw6G3OKtduc9AZzLqA5q0met0ujfBgwoj8Qoxl8Ubvp2te03AC0TbJWccR7WPIFvemwZyIBbWOI%2Fw4Hph7m2JRCHZLqC5TbLO9a4ovCegYQZiirzAc%3D" /><br /> 化学结构式：<br /> 分子式：C<sub>6</sub>H<sub>6</sub>N<sub>6</sub>O<sub>2</sub><br /> 分子量：194.15 </div> <div class="content_paragraph_title" style="margin:30px 0px 6px -10px;font-family:"";font-size:18px;"> <a name="ph_9"></a>【性状】 </div> <div class=" " style="font-family:"font-size:14px;"> 本品为硬胶囊，内容物为白色至淡粉色或淡棕色粉末。 </div> <div class="content_paragraph_title" style="margin:30px 0px 6px -10px;font-family:"";font-size:18px;"> <a name="ph_10"></a>【适应症】 </div> <div class=" " style="font-family:"font-size:14px;"> 本品用于治疗：<br /> -新诊断的多形性胶质母细胞瘤，开始先与放疗联合治疗，随后作为维持治疗。<br /> -常规治疗后复发或进展的多形性胶质母细胞瘤或间变性星形细胞瘤。 </div> <div class="content_paragraph_title" style="margin:30px 0px 6px -10px;font-family:"";font-size:18px;"> <a name="ph_11"></a>【规格】 </div> <div class=" " style="font-family:"font-size:14px;"> (1)5mg(2)20mg(3)50mg(4)100mg </div> <div class="content_paragraph_title" style="margin:30px 0px 6px -10px;font-family:"";font-size:18px;"> <a name="ph_12"></a>【用法用量】 </div> <div class=" " style="font-family:"font-size:14px;"> <strong>新诊断的多形性胶质母细胞瘤的成人患者：</strong><br />     替莫唑胺先与局部放疗联合治疗(同步放化疗期)，随后为最多6个周期的替莫唑胺(TMZ)单药治疗(维持治疗期)。<br /> <strong><i><u>同步放化疗期</u></i></strong><br />     口服本品，每日剂量为75mg/m<sup>2</sup>，共42天，同时接受局部放疗(60Gy分30次)。根据患者耐受程度可暂停用药，但无需降低剂量。同步放化疗期如果符合以下条件：绝对中性粒细胞计数≥1.5×10<sup>9</sup>/L，血小板计数≥100×10<sup>9</sup>/L，通用毒性标准(CTC)-非血液学毒性≤1级(除脱发、恶心和呕吐外)，本品可连续使用42天，最多49天。治疗期间每周应进行全血细胞计数检查。在同步放化疗期间应按表1所示血液学和非血液学毒性标准暂停或终止服用本品。<br /> 表1  同步放疗期间暂停或终止服用本品 <table class="dmp_table_border"> <tbody> <tr> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 毒性 </td> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 暂停TMZ<sup>a</sup> </td> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 终止TMZ </td> </tr> <tr> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 绝对中性粒细胞计数 </td> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> ≥0.5×10<sup>9</sup>/L<br /> 且＜1.5×10<sup>9</sup>/L </td> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> ＜0.5×10<sup>9</sup>/L </td> </tr> <tr> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 血小板计数 </td> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> ≥10×10<sup>9</sup>/L<br /> 且＜100×10<sup>9</sup>/L </td> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> ＜10×10<sup>9</sup>/L </td> </tr> <tr> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> CTC非血液学毒性(脱发、恶心和呕吐除外) </td> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> CTC 2级 </td> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> CTC 3或4级 </td> </tr> </tbody> </table> a：如果符合以下标准，可以继续合并使用TMZ治疗：绝对中性粒细胞计数≥1.5×10<sup>9</sup>/L，血小板计数≥100×10<sup>9</sup>/L，CTC-非血液学毒性≤1级(脱发、恶心和呕吐除外)。<br /> <strong><i><u>维持治疗期：</u></i></strong><br />     本品同步放化疗期结束后4周，进行6个周期的本品单药治疗。本品第1周期的剂量是150mg/m<sup>2</sup>/日，每日一次，共5天，然后停药23天。第2周期开始时，如果第1周期CTC的非血液学毒性≤2级(除脱发、恶心和呕吐外)、绝对中性粒细胞计数(ANC)≥1.5×10<sup>9</sup>/L和血小板计数≥100×10<sup>9</sup>/L，则剂量可增至200mg/m<sup>2</sup>/日。如果第2周期的剂量没有增加，在以后的周期中也不应增加剂量。除出现毒性外，以后各周期的剂量维持在每日200mg/m<sup>2</sup>。治疗期间应按表2和表3降低剂量。<br />     治疗期间，第22天(首剂本品后21天)应进行全血细胞的计数。应按表3降低剂量或终止服用本品。<br /> 表2  本品单药治疗的剂量水平 <table class="dmp_table_border"> <tbody> <tr> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 剂量水平 </td> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 剂量(mg/m<sup>2</sup>/日) </td> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 备注 </td> </tr> <tr> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> -1 </td> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 100 </td> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 因较早的毒性而减量 </td> </tr> <tr> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 0 </td> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 150 </td> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 第1周期的剂量 </td> </tr> <tr> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 1 </td> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 200 </td> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 第2-6周期无毒性时的剂量 </td> </tr> </tbody> </table> 表3  单药治疗期间减量或终止用药 <table class="dmp_table_border"> <tbody> <tr> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 毒性 </td> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> TMZ剂量降低一个水平<sup>a</sup> </td> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 终止TMZ </td> </tr> <tr> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 绝对中性粒细胞计数 </td> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> ＜1.0×10<sup>9</sup>/L </td> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 见脚注<sup>b</sup> </td> </tr> <tr> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 血小板计数 </td> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> ＜50×10<sup>9</sup>/L </td> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 见脚注<sup>b</sup> </td> </tr> <tr> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> CTC非血液学毒性<br /> (脱发、恶心和呕吐除外) </td> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> CTC 3级 </td> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> CTC 4级<sup>b</sup> </td> </tr> </tbody> </table> a：TMZ剂量水平见表2。<br /> b：如果需要将TMZ降至＜100mg/m<sup>2</sup>，或如果降低剂量后重新出现同样的3级非血液学毒性(脱发、恶心和呕吐除外)，则应终止TMZ治疗。<br /> <strong>常规治疗后复发或进展的多形性胶质母细胞瘤或间变性星形细胞瘤成人患者：</strong><br />     对于以前未接受过化疗患者，本品口服剂量是每日200mg/m<sup>2</sup>，共5天。每28天为一周期。对于以前曾接受过化疗患者，本品起始剂量是150mg/m<sup>2</sup>/日，共5天。每28天为一周期。如果下个周期第一天的ANC≥1.5×10<sup>9</sup>/L和血小板计数≥100×10<sup>9</sup>/L，则第2周期的剂量增为200mg/m<sup>2</sup>/日。应根据ANC和血小板计数最低值调整本品的剂量。<br /> <strong><i>调整剂量的实验室参数</i></strong><br />     必须符合以下实验室参数才能开始下一个周期用药：ANC≥1.5×10<sup>9</sup>/L和血小板计数≥100×10<sup>9</sup>/L。第22天(首剂后21天)或距离这一天的48小时内进行全血细胞计数检查，此后每周一次，直至ANC≥1.5×10<sup>9</sup>/L和血小板计数≥100×10<sup>9</sup>/L。如果任何一个周期内的ANC＜1.0×10<sup>9</sup>/L或血小板计数＜50×10<sup>9</sup>/L，下个周期的剂量必须降低一个水平。剂量水平包括100mg/m<sup>2</sup>、150mg/m<sup>2</sup>和200mg/m<sup>2</sup>。推荐的最低剂量为100mg/m<sup>2</sup>。<br />     在临床试验中，治疗继续到病变出现进展，最多为2年。但最佳的治疗持续时间未知。<br /> <strong>特殊人群</strong><br /> <strong><i>儿童患者</i></strong><br />     本品仅用于3岁或3岁以上的复发或进展的恶性胶质瘤儿童患者。在这些儿童中使用该药的临床经验有限。尚未确立在3岁以下患儿使用该药的安全性和有效性。<br />     在3岁或3岁以上的患儿中，推荐本品口服剂量是200mg/m<sup>2</sup>/日，共5天，每28天为一周期。对于以前曾接受过化疗患儿，本品起始剂量是150mg/m<sup>2</sup>/日，共5天；如果没有出现毒性，下个周期的剂量增至200mg/m<sup>2</sup>/日。<br /> <strong><i>老年患者</i></strong><br />     根据一项在19-78岁患者中进行的群体药代动力学分析结果显示，TMZ的清除率不受年龄的影响。然而，老年患者(＞70岁)中性粒细胞减少及血小板减少的风险似乎较大。<br /> <i><strong>肝肾功能损害者</strong></i><br />     肝功能正常的病人与肝功能轻中度异常的病人药代动力学结果相似；严重肝功能异常(Child's Class Ⅲ)或肾功能异常的患者尚无服用替莫唑胺的资料。根据替莫唑胺胶囊药代动力学特征，对于严重肝肾功能不全的病人不必降低替莫唑胺用量，但应用时需加倍小心。<br /> <strong>用法</strong><br />     应空腹(进餐前至少一小时)服用本品。服用本品前后可使用止吐药。如果服药后出现呕吐，当天不能服用第2剂。<br />     不能打开或咀嚼本品，应用一杯水整粒吞服。如果胶囊有破损，应避免皮肤或粘膜与胶囊内粉状内容物接触。 </div> <div class="content_paragraph_title" style="margin:30px 0px 6px -10px;font-family:"";font-size:18px;"> <a name="ph_13"></a>【不良反应】 </div> <div class=" " style="font-family:"font-size:14px;"> <strong>新诊断的多形性胶质母细胞瘤</strong><br />     表4是新诊断为多形性胶质母细胞瘤患者在同步放化疗期和单药治疗期出现的不良事件(在临床试验中并未判断因果关系)。<br /> <strong>表4  本品和放疗：同步放化疗期和单药治疗期间出现的事件</strong><br /> 十分常见(＞1/10)、常见(＞1/100，＜1/10)、偶见(＞1/1000，＜1/100)、罕见(＞1/10000，＜1/1000)、十分罕见(＜1/10000)CIOMSⅢ <table class="dmp_table_border"> <tbody> <tr> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> <strong>全身系统</strong> </td> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> <strong>TMZ+</strong><strong>放疗</strong><br /> <strong>n=288<sup>*</sup></strong> </td> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> <strong>TMZ</strong><strong>单药治疗</strong><br /> <strong>n=224</strong> </td> </tr> <tr> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;" colspan="3"> <strong>感染和侵染</strong> </td> </tr> <tr> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 常见： </td> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 口腔念珠菌病，单纯疱疹，感染，咽炎，伤口感染 </td> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 口腔念珠菌病，感染 </td> </tr> <tr> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 偶见： </td> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;">   </td> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 单纯疱疹，带状疱疹，流感样症状 </td> </tr> <tr> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;" colspan="3"> <strong>血液和淋巴系统</strong> </td> </tr> <tr> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 常见： </td> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 白细胞减少，淋巴细胞减少，中性粒细胞减少，血小板减少 </td> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 贫血，发热性中性粒细胞减少，白细胞减少，血小板减少 </td> </tr> <tr> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 偶见： </td> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 贫血，发热性中性粒细胞减少 </td> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 淋巴细胞减少，瘀斑 </td> </tr> <tr> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;" colspan="3"> <strong>内分泌</strong> </td> </tr> <tr> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 偶见： </td> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 类库欣综合征 </td> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 类库欣综合征 </td> </tr> <tr> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;" colspan="3"> <strong>代谢和营养</strong> </td> </tr> <tr> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 十分常见： </td> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 食欲减退 </td> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 食欲减退 </td> </tr> <tr> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 常见： </td> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 高血糖，体重降低 </td> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 体重降低 </td> </tr> <tr> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 偶见： </td> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 低血钾，碱性磷酸酶增加，体重增加 </td> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 高血糖，体重增加 </td> </tr> <tr> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;" colspan="3"> <strong>精神</strong> </td> </tr> <tr> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 常见： </td> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 焦虑，情绪不稳定，失眠 </td> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 焦虑，抑郁，情绪不稳定，失眠 </td> </tr> <tr> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 偶见： </td> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 激越，情感淡漠，行为异常，抑郁，幻觉 </td> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 幻觉，健忘 </td> </tr> <tr> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;" colspan="3"> <strong>神经系统</strong> </td> </tr> <tr> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 十分常见： </td> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 头痛 </td> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 抽搐，头痛 </td> </tr> <tr> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 常见： </td> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 抽搐，意识减低，瞌睡，失语，平衡障碍，头晕，意识模糊，记忆缺陷，注意力不能集中，神经病，感觉异常，言语障碍，震颤 </td> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 轻偏瘫，失语，平衡障碍，瞌睡，意识模糊，头晕，记忆缺陷，注意力不能集中，言语障碍，神经疾病(NOS)，神经病，周围神经病，感觉异常，震颤 </td> </tr> <tr> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 偶见： </td> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 癫痫持续状态、锥体外系疾病、轻偏瘫、共济失调、认知障碍、言语困难、步态异常、感觉过敏、感觉减退、神经疾病(NOS)、周围神经病 </td> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 共济失调，协调异常，步态异常，偏瘫，感觉过敏，感觉障碍 </td> </tr> <tr> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;" colspan="3"> <strong>眼</strong> </td> </tr> <tr> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 常见： </td> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 视力模糊 </td> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 视力模糊，复视，视野缺损 </td> </tr> <tr> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 偶见： </td> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 眼痛，偏盲，视觉障碍，视力降低，视野缺损 </td> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 眼痛，眼干，视力降低 </td> </tr> <tr> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;" colspan="3"> <strong>耳和迷路</strong> </td> </tr> <tr> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 常见： </td> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 听力损害 </td> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 听力损害，耳鸣 </td> </tr> <tr> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 偶见： </td> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 耳痛，听觉过敏，耳鸣，中耳炎 </td> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 耳聋，耳痛，眩晕 </td> </tr> <tr> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;" colspan="3"> <strong>心脏</strong> </td> </tr> <tr> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 偶见： </td> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 心悸 </td> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;">   </td> </tr> <tr> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;" colspan="3"> <strong>血管</strong> </td> </tr> <tr> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 常见： </td> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 浮肿，下肢浮肿，出血 </td> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 下肢浮肿，出血，深静脉血栓形成 </td> </tr> <tr> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 偶见： </td> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 高血压，脑出血 </td> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 浮肿，周围性浮肿，肺栓塞 </td> </tr> <tr> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;" colspan="3"> <strong>呼吸、胸和纵隔</strong> </td> </tr> <tr> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 常见： </td> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 咳嗽，呼吸困难 </td> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 咳嗽，呼吸困难 </td> </tr> <tr> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 偶见： </td> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 肺炎，上呼吸道感染，鼻塞 </td> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 肺炎，鼻窦炎，上呼吸道感染，支气管炎 </td> </tr> <tr> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;" colspan="3"> <strong>胃肠道</strong> </td> </tr> <tr> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 十分常见： </td> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 便秘，恶心，呕吐 </td> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 便秘，恶心，呕吐 </td> </tr> <tr> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 常见： </td> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 腹痛，腹泻，消化不良，吞咽困难，口腔炎 </td> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 腹泻，消化不良，吞咽困难，口干，口腔炎 </td> </tr> <tr> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 偶见： </td> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;">   </td> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 腹胀，大便失禁，胃肠道疾病(NOS)，胃肠炎，痔疮 </td> </tr> <tr> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;" colspan="3"> <strong>皮肤和皮下组织</strong> </td> </tr> <tr> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 十分常见： </td> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 脱发，皮疹 </td> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 脱发，皮疹 </td> </tr> <tr> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 常见： </td> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 皮炎，皮肤干燥，红斑，瘙痒 </td> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 皮肤干燥，瘙痒 </td> </tr> <tr> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 偶见： </td> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 光敏反应，异常色素沉着，皮肤脱落 </td> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 红斑，异常色素沉着，出汗增加 </td> </tr> <tr> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;" colspan="3"> <strong>肌肉骨骼和结缔组织</strong> </td> </tr> <tr> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 常见： </td> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 关节痛，肌无力 </td> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 关节痛，肌肉骨骼疼痛，肌痛，肌无力 </td> </tr> <tr> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 偶见： </td> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 背痛，肌肉骨骼疼痛，肌痛，肌病 </td> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 背痛，肌病 </td> </tr> <tr> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;" colspan="3"> <strong>肾和泌尿系统</strong> </td> </tr> <tr> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 常见： </td> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 尿频，尿失禁 </td> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 尿失禁 </td> </tr> <tr> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 偶见： </td> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;">   </td> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 排尿困难 </td> </tr> <tr> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;" colspan="3"> <strong>生殖系统和乳腺</strong> </td> </tr> <tr> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 偶见： </td> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 阳痿 </td> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 闭经，乳房痛，月经过多，阴道出血，阴道炎 </td> </tr> <tr> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;" colspan="3"> <strong>全身和给药部位</strong> </td> </tr> <tr> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 十分常见： </td> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 疲乏 </td> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 疲乏 </td> </tr> <tr> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 常见： </td> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 发热、疼痛、过敏反应，放射损伤，面部浮肿，味觉异常 </td> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 发热、疼痛、过敏反应，放射损伤，味觉异常 </td> </tr> <tr> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 偶见： </td> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 潮红，热潮红，无力，情况恶化，僵直，舌变色，嗅觉倒错，口渴 </td> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 无力，情况恶化，疼痛，僵直，牙病，面部浮肿 </td> </tr> <tr> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;" colspan="3"> <strong>检查</strong> </td> </tr> <tr> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 常见： </td> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> ALT升高 </td> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> ALT升高 </td> </tr> <tr> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 偶见： </td> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> γ-谷氨酰转移酶升高，肝酶升高，AST升高 </td> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;">   </td> </tr> </tbody> </table> *一例随机分配在放疗组的患者接受了本品+放疗<br />     实验室结果：观察到骨髓抑制(中性粒细胞减少和血小板减少)，这是大多数细胞毒药物(包括本品)的剂量限制性毒性。汇总本品同步放化疗期和单药治疗期中发生实验室异常和不良事件。有8%患者出现3级或4级中性粒细胞异常(包括中性粒细胞减少)事件；接受本品治疗患者中有14%出现3级或4级血小板异常(包括血小板减少)事件。<br /> <strong>胶质瘤复发或进展的成人患者</strong><br />     临床试验中，最常发生的治疗相关不良反应是胃肠道反应，特别是恶心(43%)和呕吐(36%)。这些反应一般为1级或2级(24小时内呕吐0-5次)，具有自限性，或易于用标准止吐药控制。重度恶心和呕吐的发生率为4%。表5包括了替莫唑胺在复发或进展性恶性胶质瘤临床试验中和上市后报告的不良反应。<br /> 表5.复发或进展性恶性胶质瘤患者中的不良反应 <table class="dmp_table_border"> <tbody> <tr> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;" colspan="2"> <strong>感染与侵染</strong> </td> </tr> <tr> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 罕见： </td> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 机会性感染，包括耶氏肺孢子菌肺炎(PCP) </td> </tr> <tr> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;" colspan="2"> <strong>血液和淋巴系统疾病</strong> </td> </tr> <tr> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 十分常见： </td> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 中性粒细胞减少或淋巴细胞减少(3-4级)，血小板减少(3-4级) </td> </tr> <tr> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 偶见： </td> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 全血细胞减少，贫血(3-4级)，白细胞减少 </td> </tr> <tr> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;" colspan="2"> <strong>代谢与营养疾病</strong> </td> </tr> <tr> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 十分常见： </td> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 食欲减退 </td> </tr> <tr> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 常见： </td> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 体重减轻 </td> </tr> <tr> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;" colspan="2"> <strong>神经系统疾病</strong> </td> </tr> <tr> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 十分常见： </td> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 头痛 </td> </tr> <tr> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 常见： </td> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 嗜睡，头晕，感觉异常 </td> </tr> <tr> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;" colspan="2"> <strong>呼吸系统、胸腔和纵隔疾病</strong> </td> </tr> <tr> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 常见： </td> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 呼吸困难 </td> </tr> <tr> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;" colspan="2"> <strong>胃肠道疾病</strong> </td> </tr> <tr> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 十分常见： </td> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 呕吐，恶心，便秘 </td> </tr> <tr> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 常见： </td> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 腹泻，腹痛，消化不良 </td> </tr> <tr> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;" colspan="2"> <strong>皮肤和皮下组织疾病</strong> </td> </tr> <tr> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 常见： </td> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 皮疹，瘙痒，脱发 </td> </tr> <tr> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 十分罕见： </td> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 多形红斑，红皮病，荨麻疹，发疹 </td> </tr> <tr> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;" colspan="2"> <strong>全身性疾病和给药部位情况</strong> </td> </tr> <tr> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 十分常见： </td> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 疲乏 </td> </tr> <tr> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 常见： </td> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 发热，无力，僵直，萎靡，疼痛，味觉倒错 </td> </tr> <tr> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 十分罕见： </td> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 过敏反应，包括过敏症，血管性水肿 </td> </tr> </tbody> </table>     实验室结果：胶质瘤患者的3级或4级血小板减少和中性粒细胞减少的发生率分别为19%和17%。有8%和4%胶质瘤患者因此而住院和/或停止本品治疗。骨髓抑制是可以预见的(一般在开始几个周期的第21-28天)，通常在1-2周内迅速恢复。未发现有累积的骨髓抑制。曾有报道全血细胞减少、白细胞减少和贫血；淋巴细胞减少也很常见。<br />     性别：对临床试验中不同性别进行的分析显示，达到中性粒细胞最低值的人数，女性101例，男性169例；血小板达到最低值人数，女性110例，男性174例。治疗的第一周期4级不良反应发生率女性高于男性，其中中性粒细胞减少(ANC＜500cells/μL)女性12%，男性5%；血小板减少(＜20,000cells/μL)女性9%，男性3%。在一组400例复发性神经胶质瘤受试者的数据中，治疗的第1周期的4级中性粒细胞减少发生率，女性与男性分别为8%和4%；而4级血小板减少的发生率则分别为8%和3%。在另一个有288例受试者参加的、新近诊断的多形性胶质母细胞瘤试验中，治疗第一周期的4级中性粒细胞减少发生率，女性与男性分别为3%和0%；4级血小板减少发生率则分别为1%和0%。<br />     上市后经验：<br />     本品上市期间，很少有机会性感染病例的报告，包括耶氏肺孢子菌肺炎以及巨细胞病毒的初次和再活动感染。乙型肝炎再活动的病例，包括一些引起致命性结果的病例，亦有报告。极少报告过多形性红斑、中毒性表皮坏死松解症、Stevens-Johnson综合征和变态反应(包括过敏反应)病例。疱疹性脑膜脑炎病例，包括引起致命性结果的病例，亦有报告。曾报告过间质性肺炎及肺纤维化的罕见病例。在接受本品治疗患者中报告过骨髓增生异常综合征(MDS)和继发的恶性疾病(包括髓细胞性白血病)的罕见病例。有导致再生障碍性贫血的全血细胞减少的报告，并且在一些病例出现了致命的后果。有见尿崩症的报道。曾报道过的肝脏毒性病例包括肝酶升高、高胆红素血症、胆汁淤积及肝炎。极少数使用替莫唑胺的病人出现肝脏损伤，包括致命的肝功能衰竭(详见[注意事项])。表6给出了上市后报告的严重不良事件。<br /> 表6.上市后报告的替莫唑胺不良事件总结<sup>.</sup> <table class="dmp_table_border"> <tbody> <tr> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;" colspan="2"> <strong>感染与侵染</strong><sup>*</sup> </td> </tr> <tr> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 偶见： </td> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 巨细胞病毒感染、再感染如巨细胞病毒、乙型肝炎病毒<sup>#</sup>、疱疹性脑膜脑炎<sup>#</sup>、脓毒症<sup>#</sup> </td> </tr> <tr> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;" colspan="2"> <strong>血液和淋巴系统疾病</strong> </td> </tr> <tr> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 十分罕见： </td> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 长期各种血细胞减少，再生障碍性贫血<sup>#</sup> </td> </tr> <tr> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;" colspan="2"> <strong>良性、恶性和性质不明的新生物</strong> </td> </tr> <tr> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 十分罕见： </td> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 骨髓增生异常综合征(MDS)，继发性恶性疾病，包括髓性白血病 </td> </tr> <tr> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;" colspan="2"> <strong>内分泌紊乱</strong><sup>*</sup> </td> </tr> <tr> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 偶见： </td> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 尿崩症 </td> </tr> <tr> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;" colspan="2"> <strong>呼吸系统、胸腔和纵隔疾病</strong> </td> </tr> <tr> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 十分罕见： </td> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 间质性肺炎/肺炎，肺纤维化，呼吸衰竭<sup>#</sup> </td> </tr> <tr> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;" colspan="2"> <strong>肝胆疾病</strong><sup>*</sup> </td> </tr> <tr> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 常见： </td> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 肝酶升高 </td> </tr> <tr> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 偶见： </td> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 高胆红素血，胆汁郁积，肝炎，肝损伤，肝衰竭<sup>#</sup> </td> </tr> <tr> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;" colspan="2"> <strong>皮肤和皮下组织疾病</strong> </td> </tr> <tr> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 十分罕见： </td> <td style="border:1px solid #666666 !important;color:#444444;vertical-align:top;"> 中毒性表皮坏死松解症，Stevens-Johnson综合征 </td> </tr> </tbody> </table> *基于相关临床试验的发生率估计。<br /> #包括结果为死亡的病例。<br />     在中国进行的临床研究中未出现非预期的不良事件，总体结果与国外报道的数据相似。 </div> <div class="content_paragraph_title" style="margin:30px 0px 6px -10px;font-family:"";font-size:18px;"> <a name="ph_14"></a>【禁忌】 </div> <div class=" " style="font-family:"font-size:14px;"> 对替莫唑胺胶囊或达卡巴嗪(DTIC)过敏者禁用。<br /> 妊娠期禁用(见孕妇及哺乳期妇女用药)。<br /> 禁用于严重骨髓抑制的患者。 </div> <div class="content_paragraph_title" style="margin:30px 0px 6px -10px;font-family:"";font-size:18px;"> <a name="ph_15"></a>【注意事项】 </div> <div class=" " style="font-family:"font-size:14px;"> <u>耶氏肺孢子菌肺炎：</u><br /> 在一项治疗时间延长到42天的小规模试验中，接受本品和放疗合并治疗的患者是耶氏肺孢子菌肺炎(PCP)的高危者。因此无论淋巴细胞计数如何，对于接受42天(最多为49天)合并治疗的全部患者，需要预防耶氏肺孢子菌肺炎发生。如果出现淋巴细胞减少，则应继续预防至淋巴细胞恢复至≤1级。<br /> 在较长期的给药方案治疗期间，接受替莫唑胺治疗期间耶氏肺孢子菌肺炎发生率可能较高。不管何种治疗方案，都应密切观察替莫唑胺治疗的全部患者发生耶氏肺孢子菌肺炎的可能性，特别是接受类固醇治疗的患者。在使用替莫唑胺的患者中曾报告致命的呼吸衰竭病例，尤其是与地塞米松或其他类固醇类联合治疗时。<br /> <u>肝毒性：</u><br /> 极少数使用替莫唑胺的患者出现肝脏损伤，包括致命的肝功能衰竭。在使用本品进行治疗前必须进行基线肝功能检查。如果基线肝功能异常，医生在开始替莫唑胺治疗前应进行风险获益评估，包括评估可能出现致命性肝功能衰竭的潜在风险。对于进行42天治疗周期的患者需要在治疗周期中间进行肝功能检查。对于所有的患者，必须在每个治疗周期后进行肝功能的检查。对于有显著肝功能异常的患者，医生需要对是否继续治疗进行风险获益评估。另外，肝脏毒性可能在使用本品后数周或更长时间出现。<br /> 此外，报告了由于乙型肝炎病毒再活动引起肝炎而致死的一些病例。在治疗开始前应对患者进行乙型肝炎病毒感染筛查。在TMZ治疗期间和治疗结束后几个月内，监测既往存在乙型肝炎病毒感染的患者的乙型肝炎或HBV再活动的临床和实验室指征。对有证据表明活动性乙型肝炎感染的患者应停止治疗。<br /> <u>止吐治疗：</u><br /> 恶心和呕吐常与本品相关，服用本品前后可使用止吐药。指导原则为：<br /> 新诊断多形性胶质母细胞瘤的患者：<br /> -在开始接受替莫唑胺<u>合并治疗</u>前，建议采用止吐药预防，<br /> -在<u>单药治疗</u>期间，极力建议采用止吐药预防。<br /> 神经胶质瘤复发或进展的患者：在以前治疗周期中出现过重度(3或4级)呕吐的患者需要止吐药治疗。<br /> <u>骨髓抑制：</u><br /> 接受替莫唑胺治疗的患者可能会出现骨髓抑制，包括持续的全血细胞降低，可能导致再生障碍贫血，且在一些病例中导致了致命的结果。在一些病例中，如同时服用其他与再生障碍贫血有关的药物(包括卡马西平、苯妥英、复方磺胺甲恶唑)，会使评估更为困难。<br /> <u>男性患者：</u><br /> 服用替莫唑胺的男性患者应采取有效的避孕措施。替莫唑胺具有遗传毒性，因此在治疗过程及治疗结束后6个月之内，男性应避孕。由于接受替莫唑胺治疗有导致不可逆不育的可能，在接受该治疗之前应冰冻保存精子。<br /> <u>乳糖：</u><br /> 本品含有乳糖。患有罕见的遗传性半乳糖不耐受、乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良问题的患者，不应服用本品。<br /> <strong>对驾驶和操作机械能力的影响</strong><br /> 替莫唑胺可导致疲劳和嗜睡，应避免对驾驶和操作机械能力的影响。 </div> <div class="content_paragraph_title" style="margin:30px 0px 6px -10px;font-family:"";font-size:18px;"> <a name="ph_16"></a>【孕妇及哺乳期妇女用药】 </div> <div class=" " style="font-family:"font-size:14px;"> 对妊娠期妇女使用该药尚未进行研究。在用大鼠和兔所进行的临床前研究中，给药150mg/m<sup>2</sup>曾有致畸和/或胎儿毒性的报道。因此替莫唑胺不应常规用于妊娠期妇女，如果妊娠期内必须使用该药，应告知病人可能对胎儿造成的潜在风险。对于可能怀孕的妇女，应劝阻其在接受替莫唑胺治疗或在终止替莫唑胺治疗后6个月内怀孕。<br /> 替莫唑胺是否可经母乳分泌尚不可知，因此替莫唑胺胶囊不应用于哺乳期妇女。 </div> <div class="content_paragraph_title" style="margin:30px 0px 6px -10px;font-family:"";font-size:18px;"> <a name="ph_17"></a>【儿童用药】 </div> <div class=" " style="font-family:"font-size:14px;"> 尚无3岁以下多形性胶质母细胞瘤患儿使用该药的临床经验；对于3岁以上胶质瘤儿童患者，使用该药的临床经验有限。<br /> 在患复发性脑干胶质瘤或复发性高级别星形细胞瘤的患儿(3-18岁)中研究过口服替莫唑胺，患者接受替莫唑胺每天160-200mg/m<sup>2</sup>，共5天，28天一个周期。儿童中替莫唑胺的耐受性与成人相似。 </div> <div class="content_paragraph_title" style="margin:30px 0px 6px -10px;font-family:"";font-size:18px;"> <a name="ph_18"></a>【老年用药】 </div> <div class=" " style="font-family:"font-size:14px;"> 与年轻患者相比，老年患者(＞70岁)中性粒细胞减少及血小板减少的可能性较大。 </div> <div class="content_paragraph_title" style="margin:30px 0px 6px -10px;font-family:"";font-size:18px;"> <a name="ph_19"></a>【药物相互作用】 </div> <div class=" " style="font-family:"font-size:14px;"> 在一项单独的Ⅰ期研究中，同时服用雷尼替丁未改变替莫唑胺胶囊的吸收程度或对其活性代谢产物单甲基三氮烯咪唑甲酰胺(MTIC)的暴露。<br /> 根据Ⅱ期试验中的一项群体药代动力学分析，同时服用地塞米松、丙氯拉嗪、苯妥英、卡马西平、昂丹司琼、H<sub>2</sub>受体拮抗剂或苯巴比妥等，不影响替莫唑胺的清除。同时服用丙戊酸，替莫唑胺清除率出现轻度但有统计学意义的降低。<br /> 尚未研究考察替莫唑胺对其他药品代谢或消除的影响。然而，替莫唑胺不经肝脏代谢，且蛋白结合低，因此不太可能影响其他药品的药代动力学。<br /> 替莫唑胺胶囊与其他可导致骨髓抑制的药物联合应用时，骨髓抑制可能加重。 </div> <div class="content_paragraph_title" style="margin:30px 0px 6px -10px;font-family:"";font-size:18px;"> <a name="ph_20"></a>【药物过量】 </div> <div class=" " style="font-family:"font-size:14px;"> 在患者中已进行了剂量为500、750、1000和1250mg/m<sup>2</sup>(每治疗周期服药5天的总剂量)的临床评价。剂量限制性毒性为血液学毒性，在任一剂量下均有报道，但在较高剂量时较为严重。一患者5天中每天过量服用2000mg，所报道的不良事件为全血细胞减少症、发热、多器官衰竭及死亡。在服药超过5天(最长达64天)的患者中所发生的不良事件包括骨髓抑制(伴随或不伴随感染)，某些严重且持久的病例最终死亡。在药物过量事件中，应进行血液学评价。必要时应采取支持性措施。 </div> <div class="content_paragraph_title" style="margin:30px 0px 6px -10px;font-family:"";font-size:18px;"> <a name="ph_21"></a>【药理毒理】 </div> <div class=" " style="font-family:"font-size:14px;"> <strong>药理作用</strong><br /> 替莫唑胺为咪唑并四嗪类具有抗肿瘤活性的烷化剂。在体循环生理pH状态下，经非酶途径迅速转化为活性产物MTIC(3-甲基-(三嗪-1-)咪唑-4-甲酰胺)。MTIC的细胞毒作用主要表现为DNA分子上鸟嘌呤第6位氧原子上的烷基化以及第7位氮原子的烷基化。通过甲基化加成物的错配修复，发挥细胞毒作用。<br /> <strong>毒理研究</strong><br /> 大鼠和犬毒理学研究显示，替莫唑胺在给药剂量≥125mg/m<sup>2</sup>(按体表面积计算，相当于最大推荐人日用量的0.63倍)时，出现较低发生率的视网膜出血、变性及坏死，上述变化常发生于致死剂量下。<br /> <strong>遗传毒性：</strong>替莫唑胺是致突变剂与致断裂剂，Ames试验、人淋巴细胞染色体畸变试验结果均为阳性。<br /> <strong>生殖毒性：</strong>替莫唑胺可致雄性生育力损伤。替莫唑胺在50mg/m<sup>2</sup>和125mg/m<sup>2</sup>(按体表面积计算，相当于最大推荐人日用量的0.25和0.63倍)时，分别导致大鼠和犬出现合胞体细胞/未成熟精子形成。在125mg/m<sup>2</sup>(按体表面积计算，相当于最大推荐人日用量的0.63倍)时，替莫唑胺还可导致犬睾丸萎缩。<br /> 大鼠和兔分别在器官形成期连续5天经口给予替莫唑胺75mg/m<sup>2</sup>和150mg/m<sup>2</sup>(按体表面积计算，相当于最大推荐人日用量的0.38和0.75倍)，均可导致胎仔出现外观、内脏及骨骼畸形。替莫唑胺在150mg/m<sup>2</sup>(按体表面积计算，相当于最大推荐人日用量的0.75倍)剂量下，导致大鼠和兔吸收胎增加，出现胚胎致死作用。<br /> <strong>致癌性：</strong>大鼠给予低于最大推荐人日用量的替莫唑胺后具有致癌性。大鼠连续5天经口给予替莫唑胺25～125mg/m<sup>2</sup>(按体表面积计算，相当于最大推荐人日用量的0.13～0.63倍)，28天为一周期，给药6个周期后，雄性和雌性大鼠均产生乳腺癌。在相当于最大推荐人日用量的0.5倍的剂量下，替莫唑胺还可导致心脏、眼、精囊、唾液腺、腹腔、子宫及前列腺等组织出现纤维肉瘤，导致精囊癌、心脏神经鞘瘤、视神经鞘瘤及哈德氏腺神经鞘瘤，另外可见皮肤、肺、垂体及甲状腺等组织产生腺瘤。给予大鼠相当于最大推荐人日用量的替莫唑胺3个周期后可导致乳腺肿瘤。 </div> <div class="content_paragraph_title" style="margin:30px 0px 6px -10px;font-family:"";font-size:18px;"> <a name="ph_22"></a>【药代动力学】 </div> <div class=" " style="font-family:"font-size:14px;"> <u>吸收</u><br /> 成年患者口服本品后可迅速吸收，在服药后20分钟就可达到血药峰浓度(平均时间为0.5-1.5小时)。食物会降低替莫唑胺吸收的速度和程度。早餐高脂肪膳食后服用替莫唑胺时，C<sub>max</sub>和药时曲线下面积(AUC)分别降低32%和9%，t<sub>max</sub>中位值增加了2倍(从1-2.25小时)。口服<sup>14</sup>C标记的替莫唑胺，给药后7天内的经粪便排泄<sup>14</sup>C量为0.8%，表明替莫唑胺被完全吸收。<br /> <u>分布</u><br /> 替莫唑胺的平均表观分布容积为0.4L/kg(%CV=13%)。本品的蛋白结合率低(10%-20%)，因此认为其不太可能会与蛋白结合率高的药物发生相互作用。<br /> 人体PET研究和临床前研究数据显示，替莫唑胺可迅速通过血脑屏障，并存在于脑脊液(CSF)。从一名患者获得了CSF中TMZ的浓度，TMZ在CSF中的暴露量为血浆中的30%左右，与动物数据相一致。<br /> <u>代谢和消除</u><br /> 替莫唑胺在生理pH下，自发水解为活性物质3-甲基(三嗪-1-基)咪唑-4-甲酰胺(MTIC)和替莫唑胺酸代谢物。MTIC进一步水解成5-氨基-咪唑-4酰胺(AIC，一种嘌呤和核酸生物合成的已知中间体)和甲基肼(被认为是烷基化的活性片段)。细胞色素P450酶在替莫唑胺和MTIC的代谢中仅起次要作用。与替莫唑胺的AUC相比，MTIC和AIC的暴露量分别为2.4%和23%。<br /> <u>排泄</u><br /> 口服<sup>14</sup>C-标记的替莫唑胺后，7天内回收排泄物占替莫唑胺总放射活性剂量的38%左右：37.7%在尿液中，0.8%在粪便中。尿液中回收的放射活性大部分是原型替莫唑胺(5.6%)、AIC(12%)、替莫唑胺酸代谢物(2.3%)和未知极性代谢物(17%)。替莫唑胺的总体清除率约为5.5L/hr/m<sup>2</sup>。替莫唑胺被迅速消除，平均消除半衰期为1.8小时，在治疗剂量75-250mg/m<sup>2</sup>/天范围内呈线性动力学。血浆清除率、分布容积和半衰期都与剂量无关。<br /> <u>特殊人群</u><br /> 年龄：群体药代动力学结果显示，替莫唑胺的血浆清除率与年龄(19-78岁)无关。儿童患者的暴露量高于成人；但是儿童和成人每个疗程的最大耐受剂量(MTD)都是1000mg/m<sup>2</sup>。<br /> 性别：替莫唑胺群体药代动力学研究结果显示，女性的替莫唑胺清除率(按体表面积计算)比男性低约5%。<br /> 种族：尚未研究种族对替莫唑胺药代动力学的影响。<br /> 吸烟：群体药代动力学结果显示，替莫唑胺的血浆清除率与吸烟状况无关。<br /> 肾功能障碍：群体药代动力学结果显示，肌酸酐清除率为36-130ml/min/m<sup>2</sup>范围时，对替莫唑胺的血浆清除率没有影响。尚未研究肾功能严重损害患者(肌酸酐清除率＜36ml/min/m<sup>2</sup>)的替莫唑胺药代动力学。对于严重肾功能障碍患者，替莫唑胺应慎用(详见[用法用量])。<br /> 肝功能障碍：研究结果表明，轻中度肝功能损害(Child-Pugh Class Ⅰ-Ⅱ)患者，替莫唑胺的血浆药代动力学数据与正常肝功能患者的数据相似。对于严重肝功能障碍患者，替莫唑胺应慎用(详见[用法用量])。<br /> <u>其他药物</u><br /> 多剂量研究结果显示，服用雷尼替丁时，不影响替莫唑胺或MTIC的C<sub>max</sub>或AUC。<br /> 群体药代动力学分析结果表明，服用丙戊酸时，替莫唑胺的清除率约降低5%；服用地塞米松、丙氯拉嗪、苯妥英、卡马西平、昂丹司琼、h2受体拮抗剂或苯巴比妥时，对替莫唑胺的清除率无任何影响(详见[药物相互作用])。 </div> <div class="content_paragraph_title" style="margin:30px 0px 6px -10px;font-family:"";font-size:18px;"> <a name="ph_23"></a>【贮藏】 </div> <div class=" " style="font-family:"font-size:14px;"> 密封，在2～25℃保存。 </div>